コーヒーを飲む人にとっては、もはや依存と言っても良いほど毎日飲んでいるのではないでしょうか。
わたしも、長年全自動エスプレッソマシンでコーヒーを飲んでいます。
実は、コーヒーは人体にとって、様々な利点があるのではないかということが分かってきました。
もちろんカフェインを豊富に含んでいますので、摂りすぎや子どもの大量摂取は良くないと思われます。
そのあたりの、日常の嗜好品としての、コーヒーを科学的にレビューされたものがあります。
2020年7月号の世界トップジャーナルである、NEJMという雑誌です。
目次
はじめに
カフェインは、最も広く消費されている精神活性剤です。
様々な植物の種子・果実・葉にカフェインが含まれています。
コーヒーやお茶以外にも、チョコレートの原料である、カカオビーンズやハーブティーなどがあります。
合成されたカフェインは、食品や飲料に添加されています。
有名なのは、エナジードリンクといわれる類の飲料に多く含まれているとされています。
また、カフェインは未熟児の痛み止めの副作用である無呼吸にも使用されています。
コーヒーや紅茶の消費は、何百年も前より消費されています。
そして、人々は仕事の生産性を上げるためにコーヒー飲料を利用しています。
カフェイン含有量は、コーヒー、エナジードリンク、カフェインタブレットに多く含まれています。
米国では、成人の85％がカフェインを摂取しています。
その摂取量は、135mgで、コーヒー約1.5杯分になります。
以前はコーヒーが、がんや心血管疾患のリスクを高める可能性が示されていました。
しかし、近年ではむしろ健康によいという研究も沢山存在しています。
カフェインやコーヒーの研究を行う上で問題となるのは、焙煎や精製過程で生じる数百種類の化学物質の問題があります。
無濾過コーヒーに含まれる、ジテルペンカフェストールという物質は、血清コレステロール値を上昇させるとされています。
交絡因子
このように、コーヒー自体に利点があるのか、その他の物質の影響なのかという議論は、交絡因子とも呼ばれます。
交絡の代表的な例では、飲酒量と肺癌との因果関係になります。
飲酒量と肺癌との相関性は示されていますが、飲酒者には喫煙者も多いため、飲酒者は肺癌が多いとされています。
すなわち、これは因果ではなく、相関があるとしか言えません。
交絡を考慮する場合は、より上位の因子で検討する必要があります。
肺癌の例だと、飲酒よりも喫煙の方がより上位の交絡ということになります。
コーヒーやカフェインも同様に、人体にとって比較的良好な研究結果が得られていますが、果たして何が要因なのかという、因果関係までは不明であると言えます。
カフェイン含有量と種類
| 種類 | 量（ml） | カフェイン量（mg） |
| コーヒーショップのホットコーヒー | 355 | 235 |
| コーヒーショップのアメリカンコーヒー | 355 | 150 |
| ホットコーヒー | 236 | 92 |
| インスタントコーヒー | 236 | 63 |
| エスプレッソコーヒー | 30 | 63 |
| デカフェインコーヒー | 236 | 2 |
| ホット紅茶 | 236 | 47 |
| ホット緑茶 | 236 | 28 |
| カモミール／ペパーミント茶 | 236 | 0 |
| コーラ | 355 | 32 |
| エナジードリンク | 251 | 80 |
| エナジーショット | 59 | 200 |
| ダークチョコ | 28g | 24 |
| ミルクチョコ | 28g | 6 |
| 市販薬局でのカフェインタブレット | 1錠 | 200 |
| カフェイン含有の頭痛薬 | 1錠 | 65 |
カフェイン摂取量：15−19歳
カフェイン摂取量：35−49歳
カフェインの吸収と代謝
カフェインの吸収は摂取後15〜45分以内でほぼ完了します。
血中濃度は、15分〜2時間後にピークとなります。
成人のカフェイン半減期は、2.5〜4.5時間とされていますが、個人差があるようです。
新生児はカフェイン代謝の能力が限られており、半減期は80時間とされています。
生後5−6か月を過ぎると、体重1kgあたりのカフェイン代謝能力は加齢による変化が少なくなります。
喫煙はカフェインの代謝を大幅に促進し、半減期を50％以上減少させます。
類似した薬剤にテオフィリンという気管支拡張薬がありますが、この薬も同様に喫煙で代謝が促進されますので注意が必要です。
経口避妊薬の使用は、カフェインの半減期を2倍にします。
妊娠によりカフェインの代謝は大幅に減少します。
妊娠第3期には、カフェインの代謝が最大15時間にもなります。
妊娠中のカフェイン摂取は勧められていませんが、このような薬理学的代謝の特性からみても、その理由がよくわかります。
薬物によっては、カフェイン摂取に伴う相互作用への影響が懸念されています。
例えば、キノロン、抗菌薬、循環器系薬剤、気管支拡張薬、抗うつ薬などです。
これらの薬物を使用する際には、カフェインのクリアランスを遅くし、半減期を長くする可能性があります。
患者さんにコーヒー飲みたいと言われることがありますが、このあたりの薬剤を使用している場合は、少し注意が必要かもしれません。
認知パフォーマンスへの影響と痛みへの効果
カフェインの分子構造は、アデノシンの分子構造に類似しています。
カフェインは、アデノシン受容体に結合することで、アデノシンを遮断します。
40−300mgの適量のカフェインでは、アデノシンの作用に拮抗し、疲労感を軽減し、注意力を高め、反応時間を短縮することが出来るとされています。
アデノシンは、覚醒物質であるヒスタミンの作用を抑える最初のステップをブロックするとされています。
花粉症などで使用される、ヒスタミン受容体遮断薬を使用すると、眠くなる方がいらっしゃいますが、覚醒物質のヒスタミン作用を阻害するから眠くなります。
アデノシンの代わりに、カフェインが受容体に作用することで、覚醒が促されます。
また、カフェインは痛みの軽減にも作用することが、19の研究結果より示されています。
鎮痛剤に加え、100−130mgのカフェイン摂取は、痛みをわずかに改善させることが示されています。
カフェインの各臓器への影響
脳：Brain
- メンタルパフォーマンスの向上
- 不眠症の誘発や不安の増強（とくに高用量で感受性の高い人）
- うつ病のリスクを軽減する可能性がある
- アセトアミノフェンやNSAIDs（非ステロイド性消炎鎮痛剤）との併用で、鎮痛効果の増強
- パーキンソン病のリスクを軽減する可能性がある
肺：Lungs
- 乳児の無呼吸治療に有効
- 成人の肺機能をわずかに改善
肝臓：Liver
- 肝線維症、肝硬変、肝癌のリスクをおそらく減少させる
腎臓と尿路：Kidney and urinary tract
- 高用量での利尿作用
- 習慣的な適度な摂取では、体液量への影響はない
心血管：Cardiovascular system
- 短期的に血圧を上昇
- 習慣的摂取では、部分的に耐性が生じる
内分泌：Endocrine system
- 短期的に骨格筋のインスリン感受性を低下
- 習慣的な摂取では、耐性を生じる
女性生殖器：Reproductive system
- 胎児の発育を低下させ、流産リスクを高める可能性
睡眠・不安・体液量への効果と離脱症状
とくに夕方や夜のカフェイン摂取は、入眠までの時間を延長させ、睡眠の質を低下させる可能性があります。
さらにカフェインは不安を誘発し、とくに高用量（1日あたり >200mgまたは >400mg）で不安障害や双極性障害を持つ人敏感な人では、不安を誘発することがあります。
睡眠及び不安に対するカフェインの効果には、個人差があります。
個人差への要因として、カフェイン代謝速度のばらつきおよびアデノシン受容体遺伝子の変異を反映している可能性があるとされています。
カフェインの消費者と医師は、これらの副作用に留意する必要があります。
副作用と思われる症状が出た場合は、減量や夕方以降の摂取をしないように助言する必要があります。
カフェインの大量摂取は、利尿効果を示します。
しかし、中等量（1日<400mg）では、体液量の状態に有害な影響は認められないようです。
習慣的にカフェインを摂取している人が、突然辞めると離脱症状を呈することがあります。
具体的には、インフルエンザ様症状、頭痛、疲労感、注意力低下などです。
離脱症状のピークは、カフェイン摂取の中止後1−2日です。
カフェインの摂取量を徐々に減らす（漸減）ことで、離脱症状を軽減することが出来ます。
毒性の影響
高濃度のカフェインの副作用には、不安、落ち着きのなさ、神経質、不機嫌、不眠、興奮、精神運動性の動揺、思考や発話が乱れるなどがあります。
毒性は1.2g以上の摂取で発生すると推定され、10～14gの摂取では致死的な影響があると考えられています。
最近行われた致死的な過量摂取例の血中カフェイン濃度のレビューでは、死後の血中カフェイン濃度の中央値は1リットルあたり180mgであり、これは推定カフェイン摂取量8.8gに相当することが示されています。
コーヒーや紅茶などの伝統的なカフェイン源の消費によるカフェイン中毒はまれです。
その理由は、致死的な量を摂取するには非常に大量（標準的なコーヒーカップ75～100杯分）を短時間で消費しなければならないからです。
カフェインに関連した死亡例は、一般的にスポーツ選手や精神疾患を持つ患者を中心に、粉末や液体の錠剤やサプリメントからの非常に高用量のカフェインによるものとされています。
症例報告では、エナジードリンクやショットの大量消費、特にアルコールと混合した場合には、致命的なイベントを含む心臓血管、心理学的、神経学的な有害イベントにも関連しています。
エナジードリンクやショットに含まれるカフェインは、いくつかの理由から、他のカフェイン入り飲料よりも有害な影響を及ぼす可能性があります。
これらの形態のカフェインは、カフェイン耐性を発達させることができません。
カフェインの影響を受けやすい子供や青年の間で人気があることも一因です。
カフェインの含有量について消費者側が明確に把握していないことも問題です。
エナジードリンクの他の成分との相乗効果の可能性もあります。
アルコール摂取や激しい運動との組み合わせなどがリスクとされています。
エナジードリンクの大量消費（約1 リットルで、カフェイン 320mg含有）では、短期的な心血管系への有害な影響（血圧の上昇、QTcの延長、動悸）をもたらしたとされています。
したがって、エナジードリンクを摂取する人は、カフェイン含有量を確認し、多量摂取（1 回あたり 200 mg 以上のカフェイン）やアルコールとの併用を避けるように助言する必要があります。
コーヒー、カフェイン、慢性疾患のリスク：方法論的考察
カフェインの摂取量と健康の転帰に関する研究には、いくつかの潜在的な限界があります。
第1に、カフェインの急性効果の観察は、カフェイン効果の耐性が発現する可能性があるため、長期的な効果を反映していない可能性があります。
第2に、カフェイン摂取量と慢性疾患のリスクに関する疫学的研究は、喫煙やその他の好ましくない生活習慣因子によって交絡する可能性があり、このバイアスを十分に考慮に入れなかった初期の研究は、誤解を招く結果をもたらしました。
潜在的な交絡因子をより徹底的に調整した最近の研究でも、残留交絡因子は依然として懸念事項とされています。
より長期のランダム化試験が望まれていますが、そのような研究は実用上およびコスト上の理由から実施できないことが多いです。
最近のランダム化研究では、カフェイン摂取量の代理変数として遺伝的変異体を使用していますが、限られた統計力と遺伝的変異体の潜在的な多変量性が結果の解釈を複雑にしているとされています。
さらに、カフェイン代謝遺伝子の変異体はカフェイン摂取量および循環カフェインレベルに逆の影響を及ぼすことがあるため、これらの代理変数（カフェイン摂取量は低いが循環カフェインレベルは高いことを反映する）は誤解を招く可能性があります。
第3に、測定誤差はカフェイン摂取量の評価に影響を与える可能性があります。
しかし、コーヒーの消費頻度の自己申告は一般的に非常に正確で再現性が高いとされています。
カップサイズ、淹れ方の強さ、コーヒー豆の種類、コーヒーに添加される砂糖やミルク、クリームの量などのばらつきは、一般的にコーヒー消費の疫学的研究では把握されていないため、ばく露量の誤りを招くことになる可能性があります。
しかし、多くの集団において、カップサイズや淹れ方の強さのばらつきは、消費頻度の大きなばらつきに比べれば、さほど大きくはないと考えられています。
アルコール多量常飲者は摂取量を少なめに申告しがちですが、カフェインの場合は信頼しても良さそうです。
最後に、カフェイン摂取に関する前向き研究では、コーヒーと紅茶がカフェインの主な供給源となっています。
これらのカフェイン飲料で観察された結果が他のカフェイン源にも当てはまるかどうかは不明です。
血圧・血中脂質・循環器疾患について
これまでにカフェインを摂取したことのない人では、カフェインの摂取は短期的にエピネフリンレベルと血圧を上昇させます。
効果耐性は1週間以内に発現しますが、人によっては不完全な場合もあります。
実際、より長期間の試験のメタアナリシスでは、単離されたカフェインの摂取（すなわち、コーヒーや他の飲料ではなく純粋なカフェイン）は、収縮期および拡張期血圧の中程度の上昇をもたらすことが示されています。
しかし、カフェイン入りコーヒーの試験では、高血圧の人であっても血圧に対する実質的な効果は認められませんでした。
これは、クロロゲン酸などのコーヒーの他の成分がカフェインの血圧上昇効果を打ち消すためと考えられています。
同様に、プロスペクティブコホート研究では、コーヒーの摂取は高血圧のリスク増加とは関連していませんでした。
コレステロールを上昇させる化合物カフェストールの濃度は、フレンチプレス、トルコ、スカンジナビアなどの無濾過コーヒーでは高く、エスプレッソやモカポットで淹れたコーヒーでは中間的であり、ドリップフィルターコーヒー、インスタントコーヒー、パーコレーターコーヒーでは無視できる程度でした。
無作為化試験では、フィルターなしのコーヒー（中央値、1 日 6 杯）を大量に摂取すると、低密度リポ蛋白コレステロール値がフィルターなしのコーヒーと比較して 1 デシリットル当たり 17.8 mg（1 リットル当たり 0.46 mmol）増加し、主要な心血管イベントのリスクが 11%高くなることが予測されました。
一方、フィルターコーヒーは血清コレステロール値を上昇させませんでした。
したがって、無濾過コーヒーの消費を制限し、エスプレッソベースのコーヒーを適度に摂取することは、血清コレステロール値をコントロールするのに役立つかもしれません。
ヒトを対象とした実験研究やコホート研究では、カフェイン摂取量と心房細動との関連は示されていません。
一方アルコールと心房細動との関連性は、飲酒量が増えるほど心房細動への罹患が増加するとされています。
多くの前向き研究では、冠動脈疾患や脳卒中のリスクに関連して、コーヒーとカフェインの消費量が検討されています。
一貫した調査結果は、コーヒーを消費しない場合と比較して、1日6杯までの標準的なカフェイン入りフィルター付きコーヒーの消費は、一般集団、または高血圧、糖尿病、または心血管疾患の既往歴のある人において、これらの心血管系アウトカムのリスク増加とは関連していないことを示しています。
実際、コーヒー摂取は心血管疾患のリスク低下と関連しており、1 日 3～5 杯のコーヒー摂取が最もリスクが低かったとされています。
コーヒーの消費と冠動脈疾患、脳卒中、心血管疾患による死亡との間には逆の関係が観察されています。
すなわち、これらの血管系疾患にはカフェインが有利に働く可能性が示されているということです。
体重管理、インスリン抵抗性、2型糖尿病
代謝研究では、カフェインは、交感神経系の刺激と褐色脂肪組織におけるプロテイン-1発現のアンカップリングを介して、おそらく交感神経系の刺激を介して、食欲を減退させ、基礎代謝率と食物誘発性熱産生を増加させることにより、エネルギーバランスを改善する可能性があることが示唆されています。
日中にカフェインを繰り返し摂取（カフェイン100mgを6回投与）すると、24時間のエネルギー消費量が5％増加しました。
カフェイン摂取量の増加は、コホート研究において長期的な体重増加をわずかに減少させることと関連していました。
無作為化試験からの限られた証拠もまた、カフェイン摂取が体脂肪率に及ぼす中程度の有益な効果を支持しています。
しかし、清涼飲料水やエナジードリンク、砂糖を添加したコーヒーや紅茶などの高カロリーのカフェイン飲料は、過剰な体重増加につながる可能性があります。
カフェインの摂取は、血糖値クランプで評価されるように、短期的にはインスリン感受性を低下させます（例えば、体重1キログラムあたり3mgの投与後に15％の低下）。
これは、筋肉内のグリコーゲンとしてのグルコースの貯蔵に対するカフェインの抑制効果を反映している可能性があり、エピネフリン放出の増加に部分的に起因している可能性があります。
しかし、カフェイン入りコーヒー（1日4～5杯）を6ヶ月まで消費しても、インスリン抵抗性には影響しません。
さらに、カフェイン入りコーヒーとカフェイン抜きコーヒーの両方の消費は、フルクトースの過剰摂取によって誘発される肝性インスリン抵抗性を減少させます。
さらに、コホート研究では、習慣的なコーヒー摂取は 2 型糖尿病リスクの低下と用量反応関係で一貫して関連しており、カフェインレスとカフェインレスコーヒーでも同様の関連があることが示されている。
これらの結果から、カフェインのインスリン感受性への悪影響に対する耐性が発達しているか、あるいは、ノンカフェインのコーヒー成分のグルコース代謝への長期的な有益な影響（肝臓での可能性もある）によって、悪影響が相殺されていることが示唆されます。
がんと肝臓の病気
多くの前向きコホート研究の結果から、コーヒーとカフェインの摂取は、がんの発生率の増加やがんによる死亡率の増加とは関連していないという強い証拠が得られています。
コーヒーの消費は、メラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、乳がん、前立腺がんのリスクをわずかに減少させることと関連しています。
コーヒーの消費と子宮内膜がんや肝細胞がんのリスクとの間には、より強い逆相関が観察されています。
子宮内膜がんでは、カフェインレスコーヒーとカフェインレスコーヒーの関連性は類似しているが、肝細胞がんではカフェインレスコーヒーの方が関連性が強いようです。
また、コーヒーは一貫して肝障害を反映した酵素のレベルが低いことや、肝線維化や肝硬変のリスクが低いことなど、肝臓の健康の他の側面にも関連しています。
カフェインは、アデノシン受容体拮抗作用により、アデノシンがコラーゲン産生や線維形成などの組織リモデリングを促進するため、肝線維化を防ぐことができます。
この観察に沿って、カフェイン代謝物は肝細胞におけるコラーゲン沈着を減少させ、カフェインは動物モデルにおける肝発癌を抑制し、無作為化試験では、カフェイン入りコーヒーの消費はC型肝炎患者の肝臓コラーゲンレベルを減少させることが示されています。
また、コーヒーポリフェノールは、脂肪の恒常性を改善し、酸化ストレスを軽減することで、肝臓のステアトーシスや線維化に対する保護を提供する可能性があります。
結石症
コーヒーの摂取は、胆石や胆嚢癌のリスク低下と関連しており、カフェイン入りコーヒーの方がカフェインレスコーヒーよりも強い関連性があり、カフェインが保護的な役割を果たしている可能性が示唆されています。
コーヒーの摂取は、胆嚢液の吸収を抑制し、胆嚢の胆汁分泌を増加させ、胆嚢の収縮を刺激することで、コレステロール胆石の形成を予防する可能性があります。
米国のコホート研究では、カフェイン入りコーヒーとカフェイン抜きコーヒーの両方の消費は、腎臓結石のリスクの低下と関連していました。
神経疾患
米国、ヨーロッパ、アジアのプロスペクティブコホート研究では、カフェイン摂取量とパーキンソン病リスクとの間に強い逆相関があることが示されています。
パーキンソン病は、近年薬剤が多数開発されてきてはいるものの、長期的にみると難治性でQOL(生活の質）は著しく低下します。
そのため、ホントにカフェインが予防的に作用するのであれば、画期的といえます。
カフェインレスコーヒーの摂取はパーキンソン病とは関連しておらず、他のコーヒー成分よりもカフェインの方が逆相関の原因となっていることが示唆されています。
また、カフェインは動物モデルでパーキンソン病を予防し、おそらくアデノシンA2A受容体拮抗作用を介して黒質突起のドーパミン作動性神経毒作用と神経変性を阻害することにより、パーキンソン病を予防すると考えられています。
コーヒーとカフェインの消費は、米国とヨーロッパのいくつかのコホートにおいて、うつ病と自殺のリスクの減少と関連していますが、これらの知見は、非常に高い摂取量（1 日あたり 8 カップ以上）の人では支持されないかもしれません。
コーヒーの消費は一貫して認知症やアルツハイマー病のリスクと関連付けられていません。
全死因死亡率
1 日 2～5 杯の標準的なコーヒーの摂取は、世界中のコホート研究において、ヨーロッパ系、アフリカ系、アジア系の血統を持つ人の死亡率の減少と関連しているとされています。
1 日 5 カップ以上のコーヒー消費では、大規模コホート研究において、喫煙状況による交絡因子を調整した後の死亡リスクは、コーヒー消費なしの場合と同程度かそれよりも低値でした。
ベースラインの健康状態による交絡が懸念されるが、ベースライン時に慢性疾患や自己評価の低い健康状態のない参加者に限定した解析では、コーヒー消費は死亡率の低下と関連していました。
カフェインレスコーヒーの消費とカフェインレスコーヒーの消費は、同様にあらゆる原因による死亡リスクの低下と関連していました。
この観察と一致して、コーヒー消費と全死因死亡の間の逆相関は、カフェイン代謝に関連する遺伝的変異体の有無によって定義されるカフェイン代謝が速いか遅いかによっては差がありませんでした。
妊娠中のカフェイン摂取の影響
前向き研究では、カフェインの摂取量の増加は、出生体重の減少と妊娠損失のリスクの増加と関連していました。
カフェインは容易に胎盤を通過し、母体と胎児の遅いカフェイン代謝は、高い循環カフェインレベルをもたらす可能性があります。
カフェインは、母体と胎児の血中カテコラミンレベルを増加させることにより、子宮体血管収縮と低酸素症を誘発する可能性があります。
低出生体重との関連性は、コーヒーと紅茶の両方で観察されており（一般的に紅茶を飲む人の集団で）、明確な閾値はないものの、用量反応関係が示されている。
対照的に、カフェインと妊娠低体重との関連は、低レベルの摂取量では有意ではなく、出版バイアスの影響を受けている可能性があります。
喫煙や吐き気による残留交絡は、カフェイン摂取量と有害な出生転帰との関連の説明として示唆されています。
妊娠初期の吐き気は有害な出生転帰のリスクを低下させるマーカーであり、コーヒーの消費量を減少させる可能性もあります。
しかし、喫煙習慣や唾液コチニン値（喫煙のバイオマーカー）を調整し、分析を非喫煙者に限定しても、カフェイン摂取量と妊娠喪失との関連性に有意な変化は見られませんでした。
さらに、妊娠前のコーヒー消費は、吐き気と交絡しない妊娠中のカフェイン摂取量の代理であり、自然流産のリスクの増加と関連しています。
カフェイン減少の無作為化比較試験では、カフェイン減少は出生体重に有意な影響を与えませんでしたが、カフェイン減少は控えめで、妊娠後期にしか発生しなかったため、影響の可能性を検出する力は限られていました。
胎児の健康にカフェインの悪影響の証拠は決定的ではありませんが、妊娠中のカフェイン消費量を1日あたり最大200mgに制限することを示唆しています。
結論
大規模なエビデンスによる推奨としては、米国の成人のカフェイン摂取量の主なソースであるカフェイン入りコーヒーの消費は、心血管疾患や癌のリスクを増加させないことが示唆されます。
実際、1日3～5杯の標準的なコーヒーの消費は、いくつかの慢性疾患のリスク低下と一貫して関連しています。
しかし、カフェインの大量摂取は様々な悪影響を及ぼす可能性があり、妊娠中や授乳中ではない成人には 1 日 400 mg、妊娠中や授乳中の女性には 1 日 200 mg のカフェインの制限が推奨されています。
米国の成人の大多数はこれらのガイドラインを遵守していますが、代謝やカフェインに対する感受性には個人差があるため、個々のケースでは低用量またはやや多めの量が適切であるかもしれません。
現在のエビデンスでは、病気予防のためにカフェインやコーヒーの摂取を推奨することを保証するものではありませんが、妊娠や授乳をしておらず、特定の健康状態を持っていない成人であれば、コーヒーや紅茶の適度な摂取が、病気予防の一部となり得ることが示唆されています。
まとめ
カフェインが不利に作用する、妊娠予定の方と妊婦の方は摂取しないほうがよい。
また、不眠の方も昼や夕方以降の摂取は少なくとも控える必要がある。
その他では、過剰摂取以外では、目立った欠点は見当たりませんので、1日5−6杯程度のコーヒーであれば、それほど後ろめたさを持たずに摂取しても良さそうです。
